Biosintesis Kolesterol

Proses biosintesis kolesterol dapat dijelaskan dalam beberapa tahap berikut.

1. Sintesis HMG KoA (β-hidroksi β-metilglutaril KoA)

            Proses ini mirip dengan proses pembentukan HMG KoA dalam mekanisme ketogenesis. Hanya berbeda lokasi saja. Ketogenesis terjadi di mitokondria sedangkan sintesis kolesterol terjadi di sitoplasma. Kesimpulannya ada dua lokasi sintesis HMG KoA di dalam sel. Yang satu terjadi di dalam mitokondria (ketogenesis) dan yang satunya lagi terjadi di sitoplasma (sintesis

kolesterol). Dua molekul asetil KoA awalnya berkondensasi membentuk asetoasetil KoA. Dan molekul asetil KoA lainnya ditambahkan sehingga menghasilkan HMG KoA.

2. Pembentukan mevalonat

            Enzim HMG KoA akan mereduksi HMG KoA menjadi mevalonat. Enzim ini berada di retikulum endoplasma. Pada proses reduksi ini dibutuhkan ekivalen pereduksi yang disuplai oleh NADPH. HMG KoA juga sangat dipengaruhi oleh hormon misalnya seperti hormon insulin dan glukagon. Jika kadar glukagon meningkat, HMG KoA reduktase mengalami fosforilasi dan menjadi tidak aktif sedangkan jika kadar insulin yang meningkat, enzim tersebut akan mengalami defosforilasi dan menjadi aktif. Begitu juga dengan hormon tiroid dan glukokortikoid. Hormon tiroid meningkatkan aktivitas reduktase ini sedangkan glukokortikoid menurunkannya. 

3. Produksi unit isoprenoid

            Selanjutnya mevalonat mengalami fosforilasi oleh ATP. Kemudian mevalonat kinase mengkonversi mevalonat menjadi 3-fosfo 5-pirofosfomevalonat. Yang terjadi berikutnya adalah dekarboksilasi oleh enzim fosfomevalonat sehingga terbentuk isopentenil pirofosfat. Kesimpulannya, reaksi pertama dari tahap ini adalah mevalonat diubah menjadi 3-fosfo 5- pirofosfomevalonat yang kemudian didekarboksilasi menjadi isopentenil pirofosfat. Isopentenil pirofosfat inilah salah satu unit isoprenoid yang dimaksud. Sedangkan unit isoprenoid lainnya adalah 3,3-dimetilali pirofosfat. 3,3-dimetilali pirofosfat diperoleh dari reaksi isomerase yang dikatalisis oleh enzim isomerase isopentenil pirofosfat. Dalam beberapa referensi, unit isoprenoid disebut unit 5-karbon isoprenoid.

4. Sintesis skualen

            Isopentenil pirofosfat (Isopentenyl pyrophosphate, IPP) dan 3,3-dimetilalil pirofosfat (dimethylallyl pyrophosphate, DPP) berkondensasi membentuk geranil pirofosfat (10C). Dalam tahap ini terjadi penambahan satu unit isoprenoid lagi untuk menghasilkan farnesil pirofosfat. Unit isoprenoid ditambahkan disini adalah satu molekul IPP. Molekul IPP tersebut akan berkondensasi dengan GPP untuk membentuk farnesil pirofosfat (15C). Dua unit farnesil pirofosfat bergabung dan direduksi sehingga menghasilkan skualen (30C).

5. Pengubahan skualen menjadi kolesterol (Langkah terakhir sintesis kolesterol)

            Pada reaksi selanjutnya enzim skualen monooksigenase mengubah skualen menjadi skualen 2,3 epoksida. Reaksi ini membutuhkan NADPH dan oksigen molekular (O2). Kemudian skualen 2,3 epoksida mengalami siklisasi untuk menghasilkan lanosterol. Pembentukan kolesterol dari lanosterol mengalami reaksi-reaksi penting berikut

a. Reduksi atom karbon dari 30C menjadi 27C.

b. Penghilangan dua gugus metil dari C4 dan satu gugus metil dari C14.

c. Pemindahan ikatan rangkap dari C8 ke C5.

d. Reduksi ikatan rangkap antara C24 dan C25.

Setelah keempat reaksi penting di atas selesai, kolesterol akhirnya terbentuk.